U medicini poznato pod nazivom Ondinino prokletstvo, fatalno je oštećenje moždanog debla uslijed kojeg izostaje refleks disanja, odnosno dolazi do zatajenja disanja, osobito tijekom spavanja. Ova iznimno rijetka bolest obično se javlja samo kod dojenčadi rođene s genetskim mutacijama ili kod odraslih osoba nakon proživljene teške traume, a njezina povezanost s virusnim infekcijama u medicinskim krugovima dugo vremena nije razmatrana.
Međutim, u proljeće 2020., Avindra Nath, klinički direktor Nacionalnog instituta za neurološke poremećaje i moždani udar, jednog od nacionalnih instituta za zdravlje SAD-a, sudjelovao je u istrazi nekoliko neobjašnjivih smrtnih slučajeva u New Yorku. Bila je riječ o nesretnim slučajevima zatajenja disanja i iznenadnih smrti kod kuće, a bez znakova oštećenja pluća ili srca koji bi mogli upućivati na temeljni uzrok smrti. Posmrtni ostaci poslani su na daljnje ispitivanje u Maryland, gdje je u plućnom tkivu otkriven SARS-CoV-2, koronavirus uzročnik bolesti COVID-19, no to nije objasnilo uzrok zatajenja disanja. Budući da patolozi nisu pronašli vidljive abnormalnosti u mozgu nijedne žrtve, zatražili su od Natha detaljniji pregled.
Nakon što je njegov tim proveo ispitivanje moždanog tkiva žrtava uz pomoć magnetske rezonancije visoke rezolucije i mikroskopa, uočen je uzrok – tkivo u području moždanog debla koje kontrolira disanje izgubilo je neurone. Ovaj je nalaz bio toliko zabrinjavajući za Natha da je odmah počeo upozoravati kolege kako COVID-19 vjerojatno ne oštećuje samo pluća već i remeti moždanu funkciju kontrole disanja.
Lexey Swall za Bloomberg Businessweek
Nekoliko mjeseci kasnije, Nathu su se počeli obraćati pacijenti koji su se oporavljali od bolesti COVID-19 opisujući simptome slične sindromu Ondinina prokletstva. Naime, opisivali su mu proživljene epizode nerefleksnog disanja –neuobičajeno dugo vremena bi proteklo između udisaja, a jedino su mogli udahnuti samo kada bi sami sebe natjerali na to. U nekim slučajevima pacijenti nisu mogli spavati danima.
U ranoj fazi pandemije, SARS-CoV-2 se prvenstveno smatrao respiratornim virusom. Mnogi pacijenti umirali su od upale pluća, a pažnja struke bila je većinom usmjerena na simptome koji su se tretirali respiratorima na odjelima za intenzivnu njegu. Stoga su se slučajevi prekida disanja tada mogli odbaciti kao čudne komplikacije nepoznatog patološkog uzroka. Međutim, za Natha, koji je desetljećima proučavao vrste oštećenja živčanog sustava dugo nakon akutne infekcije uzorkovane virusima, od iznenadnog gubitka njuha, glavobolje, delirija do moždanog udara, stanja koje su mnogi pacijenti doživljavali, kao i spomenuti nalazi kod žrtava iz New Yorka, upućivali su na širi patološki kontekst.
Virus uzročnik bolesti COVID-19 zaista se ponašao kao virus sposoban zahvatiti i mozak. Nath je već u ranijim svojim slučajevima imao priliku uočiti takav obrazac ponašanja virusa. Naime, proučavajući zaražene virusima poput HIV-a, ebole i SARS-CoV-1, došao je do zaključka kako kod takvih infekcija virus u početnim fazama samo prividno napada jedan organski sustav, da bi tek kasnije bila otkrivena „tiha“, trajnija oštećenja u mozgu i drugim područjima.
"Dugo je u struci vladalo mišljenje kako kada jednom to dobiješ i preboliš, da je to sve", rekao mi je Nath preko Zooma u lipnju 2020., dok su sirene hitne pomoći povremeno prekidale poziv. "Međutim, ustanovilo se da to nije slučaj. Naime, sada imamo tisuće pacijenata koji se žale na stalnu pojavu simptoma."
Ubrzo su se bolnice počele puniti pacijentima koji su tvrdili da su im se vrućica i kašalj povukli, ali trenutačno osjećaju snažan umor, mentalnu maglu, opću malaksalost i otečene limfne čvorove. Ovaj skup simptoma preklapao se s mialgičnim encefalomijelitisom ili sindromom kroničnog umora, slabo razumljivom bolešću koja se kod nekih pacijenata javlja dugo nakon virusnih infekcija.
Ova bolest, poznata i pod skraćenicom ME/SKU, može se manifestirati kao cjeloživotno, iscrpljujuće stanje koje oboljele čini nesposobnima za rad, pa čak i za obavljanje osnovnih svakodnevnih aktivnosti. S obzirom na činjenicu kako je ME/SKU bolest dugo bila osporavana i nedovoljno dijagnosticirana, zbog spomenute sličnosti simptoma mnogi pacijenti oporavljeni od bolesti COVID-19 jednako tako gotovo da nisu bili shvaćani ozbiljno ili nisu bili učinkovito liječeni.
Bloomberg Businessweek
Preklapanje simptoma "nije toliko iznenađujuće jer je mnogo virusnih infekcija povezano s ovim sindromom", dodaje Nath. Naime, neke kasnije studije stanja poznatog kao dugi COVID-19 (post-COVID sindrom) pokazale su da se kod znatnog broja pacijenata utvrdilo postojanje simptoma za postavljanje ME/SKU dijagnoze.
Posljedice ovog stanja su dalekosežnije od samog problema s disanjem. Naime, oštećenje malih krvnih žila i retikularnog aktivirajućeg sustava u moždanom deblu, zajedno s dugotrajnom iritacijom okolnog tkiva, može utjecati na sposobnost razmišljanja, raspoloženje i sposobnost tijela da regulira otkucaje srca, krvni tlak i rad probavnog sustava. Nath dalje pojašnjava kako bi sama lokacija ovog oštećenja – u neposrednoj blizini glavnih komunikacijskih veza mozga s ostatkom tijela, mogla rasvijetliti razloge zašto se simptomi koje su neki pacijenti oboljeli od COVID-19 doživjeli nisu jednostavno povukli.
Nath je do jeseni 2020. sve više proučavao produljene neurološke posljedice akutne infekcije koronavirusom, drugim riječima, na posljedice dugog COVID-19, a kad sam ga intervjuirao u travnju 2021., rekao mi je sljedeće: "To iscrpljuje društvo na svakoj razini. Utječe na ljude u 40-ima – najproduktivnijim godinama života. Reflektira se jednako na gospodarstvo kao i na psihološko stanje ljudi. Na svaki aspekt društva."
Gotovo pet godina kasnije, svjedočimo kako je dugi COVID-19 imao jedan od najbržih porasta u broju dijagnoza i postao jedno od ekonomski najrazornijih kroničnih stanja u modernoj medicini. U jednoj studiji objavljenoj u prosincu prošle godine dana je procjena kako čak 400 milijuna ljudi diljem svijeta živi s dugoročnim posljedicama infekcije virusom SARS-CoV-2. U drugoj analizi, objavljenoj mjesec dana prije toga, ekonomski gubitak za 2025. uslijed dugog COVID-19 procijenjen je na gotovo bilijun eura, što je gotovo jedan posto globalnog bruto domaćeg proizvoda.
Osim toga, ovaj razmjer utjecaja signalizira dodatni, još veći problem. Dugi COVID-19 ne samo da uzrokuje kronična oboljenja milijuna ljudi već i ubrzava proces usporavanja mentalnih funkcija koji dovodi do demencije, a što je obrazac koji se opaža dugo nakon nekih virusnih infekcija.
Neki od najranijih signala došli su iz britanske Biobanke, gdje su istraživači uspoređivali snimke mozga ljudi prije i poslije infekcije koronavirusom. Čak i među ljudima s blagim infekcijama, snimke su pokazale suptilan gubitak u regijama zaduženim za planiranje i pamćenje. Isto tako, u velikim populacijskim studijama britanski su istraživači počeli uočavati mali, ali mjerljiv kognitivni pad.
Većina najjasnijih dokaza o neurološkim oštećenjima pojavila se upravo u ranim valovima pandemije, prije nego što su cjepiva bila široko dostupna i prije nego što je većina ljudi stekla imunitet na virus. Timothy Henrich, infektolog na Sveučilištu Kalifornije u San Franciscu koji se bavi istraživanjem bolesti dugi COVID-19, kaže kako se čini da je rizik od trajnih učinaka na mozak opadao kako je procijepljenost rasla, a infekcije općenito postajale blaže. Međutim, opasnost nije nestala, posebno za one koji su bili zaraženi u ranoj fazi pandemije, odnosno za one koji su bili ponovno zaraženi i kasnije razvili trajne neurološke simptome. (Istraživači još uvijek debatiraju o tome odražavaju li ti simptomi kumulativna oštećenja ili dugotrajne učinke ranijih infekcija.)
COVID-19 nije samo uzrokovao kratkotrajnu zbunjenost, već je ostavljao kako strukturne tako i biokemijske biljege oštećenja moždanog tkiva pacijenata.
Nath kaže kako mozak ima sposobnost apsorbirati iznenađujuću velike traume bez očitih simptoma. Naime, mozak kompenzira i preusmjerava, odnosno stvara nove, „rezervne“, neuronske veze, ali do problema dolazi kasnije, kada su sve „rezerve“ iscrpljene. Kako Nath pojašnjava, ono što se čini kao iznenadnim stanje, obično je sve samo ne iznenadno.
Međutim, Henrich ima drukčije gledište na ovaj problem. Na temelju rezultata istraživanja koje je proveo, pretpostavlja učinke akutnog COVID-19 i na mozak barem kod nekih pacijenata, pa čak i kada neurološki simptomi nisu očiti. Kako tvrdi, ova mogućnost pomaže objasniti zašto se simptomi ne poklapaju uvijek uredno s biologijom, kao i zašto neurološki učinci mogu ostati neuočeni ili postati očiti tek s vremenom.
Kako bi proučili moguće skrivene učinke bez postojanja nekih od nesigurnosti u rezultatima, inače mogućima kada se ispitivanja temelje na podatcima iz stvarnog svijeta, britanski su se istraživači odlučili na korak koji nije često viđen u znanosti. Naime, u kontroliranom ispitivanju infekcije na ljudima koje uključuje namjerno izlaganje ispitanika bolesti (engl. Human Challenge), a koje ispitivanje je odobreno od nacionalnih tijela nadležnih za etiku, istraživači su namjerno zarazili zdrave mlade osobe, a bez prethodno stvorenog imuniteta, izvornim sojem koronavirusa.
Većina ispitanika razvila je tek blage simptome bolesti, a nijedan nije prijavio dugotrajne probleme. Međutim, nakon godinu dana u prosjeku su postigli nešto lošije rezultate na testovima pamćenja i donošenja odluka nego su ih imali prije zaraze. Razlika je bila usporediva s otprilike šest IQ bodova. Iako se ispitivanje odnosilo na praćenje ispitanika samo u razdoblju od godinu dana, dugoročne populacijske studije sugeriraju kako su kognitivni simptomi jedni od onih koji se najkasnije povlače nakon infekcije koronavirusom, a potpuni oporavak se pokazao nedostižnim za značajnu manjinu ispitanika, čak i godinama nakon infekcije.
Deskriptivne analize temeljene na objedinjenim opservacijskim studijama i velikim skupovima podataka o populaciji vodile su u istom pravcu do treće godine pandemije. Naime, oboljeli od COVID-19 suočili su se sa statistički većim rizikom od kognitivnog oštećenja, a u starijim dobnim skupinama i do propadanja kognitivnih funkcija u mjeri svojstvenoj za demenciju, u usporedbi s onim ispitanicima u odgovarajućim kontrolnim skupinama, pa čak i mjesecima ili godinama nakon infekcije. Dokazi su bili neizravni, izvedeni iz rezultata testiranja kognitivnih sposobnosti, zdravstvenih kartona i anketa o simptomima. Međutim, obrazac je bio dosljedan – mozak se nije uvijek uspijevao oporaviti.
Dugoročni učinci bili su najizraženiji kod starijih osoba i osoba s teškim manifestacijama bolesti. Nakon oporavka od bolesti COVID-19, mnogi su se suočili s novim problemima poput poteškoća s pamćenjem i gubitkom neovisnosti, osobito korisnici domova za starije. Isto tako, u biokemijskim analizama krvi starijih pacijenata počeli su se pojavljivati proteini povezani s Alzheimerovom bolešću, što je izazvalo strahove kako bi COVID-19 mogao ubrzati neurološka stanja koja već opterećuju zdravstveni sustav.
U studiji objavljenoj prošli mjesec, istraživači su pratili radnike javnih službi koji su donirali uzorke krvi prije i poslije COVID-19. Kod ispitanika koji su razvili trajne neurološke simptome uočen je jasan porast fosforiliranog tau proteina, rani upozoravajući pokazatelj degenerativne bolesti mozga, osobito u slučajevima kada su simptomi prisutni dulje od godinu dana. Autori su pritom bili vrlo oprezni kako studijom ne bi istaknuli COVID-19 kao uzročnika Alzheimerove bolesti, no upozorili su kako je biološki obrazac zabrinjavajući i da bi kod nekih pacijenata mogao ukazivati na veći dugoročni rizik od neuroloških poremećaja.
Zasebna studija istraživača koji djeluju unutar integriranog akademskog zdravstvenog sustava NYU Langone Health, također objavljena prošlog mjeseca, otkrila je kod pacijenata s dugotrajnim neurološkim simptomima infekcije koronavirusom povećanje parametara struktura zaduženih za regulaciju imunološke aktivnosti (mikroglija-stanica) i detoksifikaciju mozga (glimfatički sustav) te je upućivala na znakove poremećaja moždanog krvotoka. Spomenute promjene validirale su se praćenjem vrijednosti markera u krvi povezanih s Alzheimerovom bolešću.
Kako tumači Henrich, istraživači još uvijek ne mogu potvrditi je li takve promjene u mozgu konačno dovode do demencije ili ubrzanog kognitivnog pada. Detekcija signala u biomarkerima ili tkivu ne znači da se takva klinička slika podrazumijeva, a za potpuno razumijevanje konačnih posljedica ovakvih stanja, ako to uopće bude moguće, vjerojatno će biti potrebne godine praćenja stanja pacijenata.
S druge strane, Nath je manje suzdržan. Oslanjajući se na obrasce koje je uočio tijekom autopsija, proučavanja snimki i kliničkih procjena tijekom duljeg razdoblja, kao i na podatke o populaciji koji pokazuju povećani rizik od demencije nakon bolesti COVID-19, uvjeren je kako virus kod starije populacije može ubrzati neurodegenerativne procese koji su već u tijeku te zaključuje riječima: "Incidencija i prevalencija Alzheimerove bolesti samo će eskalirati. To je ogroman javnozdravstveni problem."
Studije već dugo vremena nisu sugerirale što bi moglo potaknuti promjene u mozgu pojedinih osoba koje su preboljele COVID-19, no to se promijenilo prošlog studenog kada je tim korejskih istraživača objavio studiju u časopisu Nature Communications. Naime, korejski istraživači su otišli korak dalje od tzv. skeniranja prije i poslije koje je provela britanska Biobanka kako bi istražili strukturne i biokemijske promjene u mozgu. Dakle, skenirali su mozak stotine osoba otprilike godinu dana nakon uglavnom blagih infekcija koronavirusom kako bi mogli usporediti nalaze osoba s dugotrajnim kognitivnim problemima s nalazima osoba s različitim dugotrajnim simptomima bolesti COVID-19 te konačno s nalazima osoba za koje su smatrali kako su se potpuno oporavili od infekcije.
Uočene razlike bile su najzastupljenije kod osoba s kognitivnim oštećenjem. Kod tih osoba područja mozga zadužena za pažnju, emocije i pamćenje bila su nešto tanja. U nekim dijelovima mozga uočili su neobično nakupljanje željeza, što je čest pokazatelj stanja koja se često povezuju sa starenjem i neurodegenerativnim bolestima. Nadalje, u strukturi mozga zaduženoj za imunosnu regulaciju i uklanjanje otpada iz mozga također su uočili uvećanja, a pretragama krvi ustanovili su evidentnu izloženost moždanih stanica kontinuiranom stresu kao i postojanje oštećenja stanica. K tome još, i nakon ponovljene analize u zasebnoj skupini pacijenata, istraživači su utvrdili pojavu istih abnormalnosti.
Ovakvo repliciranje rezultata od iznimnog je značaja, jer je izgledno kako se ovime potvrđuje bolest COVID-19 ne samo kao uzročnik kratkotrajne zbunjenosti ili moždane magle već i kao bolest koja ostavlja podjednako strukturne i biokemijske biljege u mozgu kod osoba koje nikada nisu bile hospitalizirane zbog infekcije koronavirusom. Evidentno je kako je nešto još uvijek tinjalo u mozgu dugo nakon što je akutna faza infekcije prošla.
Na temelju ovih studija, ustanovljena klinička slika kod čitavih populacija jest spora prikrivena promjena – porast kognitivnih poremećaja, suptilni pad funkcionalnih sposobnosti i gubitak neovisnosti. Osim ovih, dovoljno ozbiljnih, medicinskih implikacija, počeli su se nazirati i problemi ekonomske prirode. Ako bolest COVID-19 tiho ubrzava kognitivno starenje ili ugrožava sposobnost donošenja odluka kod radno aktivnog dijela stanovništva, posljedice će se osjećati godinama, kako u gospodarstvu tako i u zdravstvenom sustavu.
Nakon svega, Nath postavlja pitanje može li se razvoj bilo kojeg od tih oštećenja zaustaviti ili možda čak njihove posljedice poništiti. Naime, u NIH-u se provodi kliničko ispitivanje temeljeno na premisi kako je dugi COVID-19 imunosno uvjetovano neurološko stanje, a cilj ispitivanja je utvrditi može li modulacija imunosustava pridonijeti oporavku mozga. U tu svrhu, testirajući mogu li imunoterapije usmjerene na obuzdavanje imunosne aktivnosti smanjiti dugotrajnu upalu i rehabilitirati kognitivnu funkciju mjesecima ili godinama nakon doživljene akutne infekcije. Završetak ispitivanja planiran je do kraja ove godine.
Još na početku pandemije, kada su pacijenti s dugotrajnim simptomima počeli pristizati u klinički centar NIH-a, Nath mi je rekao sljedeće: "Nešto biološki zaista nije u redu. Ti ljudi trebaju potražiti pomoć. A ako njihovi liječnici to nisu sposobni razumjeti, tada moraju potražiti istraživače koji se bave tim stvarima."
.webp){kind=icon}
